近日，哥伦比亚大学的研究人员将癌症免疫学的发现与复杂的基因工程相结合，设计出一种能够在肿瘤内释放趋化因子以将适应性免疫细胞吸引到肿瘤环境中的工程细菌，提出了一种癌症免疫治疗的新策略。

图2. 礼进生物LVGN6051 xLinkAb激动性抗体作用机制。LVGN6051单抗Fab端特异性高亲和力结合4-1BB靶点，其Fc端选择性结合FcγRIIB，产生双特异结合，通过提高整体亲和力（avidity），介导促成4-1BB—LVGN6051-FcγRIIB复合物及其交联集聚，高效激活4-1BB下游信号通路，释放其生物学功能。

另外，4-1BB被证明对于T细胞的体内长期存活率、肿瘤抗原识别的T细胞克隆丰度和免疫记忆都起重要作用。尽管两款药物早期的研发之路并不顺利，反复在疗效不足和肝毒性过大两个极端徘徊，但其长时间的临床探索，包括随后的追溯性机制研究，为新一代4-1BB激动剂研发提供了扎实的基础和线索，多款新一代肿瘤靶向的4-1BB激动剂陆续进入临床。4-1BB在记忆效应CD8+ T细胞上有特异性高表达，4-1BB激动剂可以在肿瘤微环境中针对性促进这类T细胞活化，提高它们与杀瘤直接相关的细胞毒性，而避免其它T细胞被激活可能带来的不良反应，从而综合提升有效性和安全性，扩大临床治疗窗口[4, 5]。LVGN6051是一种条件性 4-1BB 激动性双功能单克隆抗体，可在肿瘤微环境中选择性结合 Fcγ 受体 FcγRIIB，依赖双靶点结合引起交联以获得最佳活性（图2）[6, 7]。目前最为领先的4-1BB（CD137）激动性抗体LVGN6051的临床安全性和活性已得到临床I期证实，与默沙东的PD-1抑制剂可瑞达®(帕博利珠单抗)联用治疗成人晚期肿瘤的Ib /II期临床试验正在美国开展。

礼进生物利用其自主研发的xLinkAb交联抗体技术平台，平衡利用候选抗体大分子的多种功能，产生具有肿瘤靶向免疫激活功能的激动剂产品。4-1BB（又称CD137）为一种重要的激活型免疫检查点分子，属于肿瘤坏死因子受体家族分子（TNFRSF）。胆管癌常与肝硬化或肝脏感染等病史有关，在欧洲每年有约10000例新发病例，患者的五年生存率极低。

拓舒沃®联合阿扎胞苷组与安慰剂联合阿扎胞苷组的中位OS分别为24.0个月和7.9个月。以及拓舒沃®单药治疗前已接受过至少一种系统疗法的局部晚期或转移性IDH1R132突变的胆管癌成人患者。拓舒沃®联合阿扎胞苷具有良好的安全性此次欧盟批准拓舒沃®AML适应症是基于AGILE研究，该研究是一项全球III期、多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，该研究已在《新英格兰医学杂志》上发表。

此外，基石药业计划将在中国香港、中国台湾以及新加坡递交拓舒沃®的新药上市申请。IDH1突变患者需求未被满足艾伏尼布填补市场空白公开资料显示，IDH1突变的AML和IDH1突变的胆管癌属于难治性和难治愈类型的癌症。

此外，该研究还达到了所有关键次要终点，包括完全缓解（CR）率、OS、部分血液恢复的完全缓解（CRh）率以及客观缓解率（ORR）。拓舒沃®联合阿扎胞苷组与安慰剂联合阿扎胞苷组的中位OS分别为24.0个月和7.9个月。研究结果显示，与安慰剂联合阿扎胞苷组相比，在IDH1突变的AML患者中，拓舒沃®联合阿扎胞苷联合能显著延长患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS），并且具有统计学意义。并且，拓舒沃®单药已在美国获批用于经治、局部晚期或转移性的IDH1突变胆管癌患者。

推动拓舒沃®多适应症获批致力于提升可及性和可负担性据估算，目前中国每年新确诊的IDH1突变肿瘤患者大约4.5万人，包括AML、脑胶质瘤、胆管癌、复发/难治性骨髓增生异常综合征和软骨肉瘤等。拓舒沃®联合阿扎胞苷具有良好的安全性。拓舒沃®组和安慰剂组的中位PFS分别为2.7个月和1.4个月。值得关注的是，拓舒沃®是欧洲首个且唯一获批的IDH1靶向疗法，此前欧盟委员会已授予其孤儿药资格认定，以认可拓舒沃®相较于其它可及治疗给胆管癌和AML患者带来的显著获益优势。

基石药业同类首创精准治疗药物拓舒沃®（艾伏尼布片）获欧盟批准用于治疗IDH1突变急性髓系白血病和胆管癌患者 2023-05-11 09:34 · 生物探索 5月10日，港股创新药企基石药业(02616.HK)同类首创精准治疗药物IDH1抑制剂拓舒沃®（艾伏尼布片）获得欧盟委员会批准 5月10日，港股创新药企基石药业(02616.HK)同类首创精准治疗药物IDH1抑制剂拓舒沃®（艾伏尼布片）获得欧盟委员会批准两项适应症：拓舒沃®联合阿扎胞苷用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）R132突变的不适合接受标准诱导化疗的新诊断的急性髓系白血病（AML）成人患者。AML是成人急性白血病中最常见的类型，恶性程度高且进展迅速，欧洲每年有超过20000例新发病例，75岁以上人群的两年生存率低于10％。

该研究证明，拓舒沃®联合阿扎胞苷是治疗新诊断IDH1突变AML患者的有效和安全的方案。拓舒沃®被纳入接近100项主要商业及政府保险计划，覆盖人口数千万。

拓舒沃®已获中国国家药品监督管理局批准，用于治疗IDH1易感突变的复发或难治性AML成人患者，此外，基石药业正在与国家药品监督管理局药品审评中心就拓舒沃®用于一线治疗初治IDH1突变AML患者和用于胆管癌患者开展注册路径讨论。同时，另有多项临床研究正在全球范围内开展中，包括用于治疗携带IDH1易感突变的复发难治性骨髓增生异常综合征的成人患者（MDS）、晚期胶质瘤等。而拓舒沃®等新型靶向疗法，因其作用机制与传统化疗不同，逐渐成为可延长患者生存期和改善其生活质量的治疗选择。胆管癌常与肝硬化或肝脏感染等病史有关，在欧洲每年有约10000例新发病例，患者的五年生存率极低。基于优秀的临床表现，拓舒沃®也已在美国和中国获批上市。IDH1突变是AML和胆管癌疾病进展的主要驱动因素，这两种疾病通常在晚期才被确诊，因此存在未满足的医疗需求。

欧盟批准拓舒沃®胆管癌适应症则是基于ClarIDHy研究，该研究是首个也是唯一针对既往接受过治疗并携带IDH1突变胆管癌的随机III期研究。在前200家目标医院里，潜在IDH1突变患者的基因检测率达到约75%，通过与国家质病理控中心合作，检测流程的标准化和检测准确性均获得提升。

一直以来，基石药业努力提升拓舒沃®等精准治疗药物的可及性和可负担性。目前，拓舒沃®已在美国获批与阿扎胞苷联合或作为单药治疗用于75岁或以上新诊断的IDH1突变AML患者，或有合并症不能使用强化诱导化疗的患者，以及作为单药治疗IDH1突变复发或难治性AML患者。

目前，拓舒沃®在国内主要目标医院和DTP（直接面向患者的药房）中达到100%有售。此外，基石药业通过沃润希望—患者救助项目援助药品，减轻疾病对患者家庭和社会的负担，提高患者生活质量。

在拓舒沃®治疗组中，6个月和12个月的PFS率分别为32%和22%，而安慰剂组的患者均在6个月内出现疾病进展或死亡。以及拓舒沃®单药治疗前已接受过至少一种系统疗法的局部晚期或转移性IDH1R132突变的胆管癌成人患者。主要终点分析显示，相较于安慰剂组，拓舒沃®能显著延长独立审查委员会评估的无进展生存期（PFS）、且具有统计学意义Moses教授认为，将其与牛烯结合起来可以提高万古霉素对抗细菌的效果。

Moses教授的合作伙伴、澳大利亚纽卡斯尔大学的Thomas Fallon博士提供了形态变化的牛烯核心。另外，Moses教授还发现，变形万古霉素能够破坏翻转酶 MurJ和脂质II之间形成的复合物的稳定性，该复合物同样对细菌细胞壁的生长和维护十分关键，这意味着变形万古霉素又开辟了一条杀死细菌的新通道。

图2 新型变形抗生素结构示意（图源：[2]）万古霉素能够杀灭细菌的关键机制在于，它能够与细菌细胞壁生物合成途径中的一个重要分子结合，从而破坏细菌细胞壁的合成过程，导致细菌死亡。新抗生素的化学结构是由Moses教授设计并由其实验室合成的。

而细菌如果改变了该分子与万古霉素结合部位的关键二肽，或通过发生变异，表达一种能够催化替代合成途径的酶，就能够继续合成细胞壁，形成对万古霉素的耐药性。万古霉素是一类糖肽类抗生素，用于治疗从皮肤感染到脑膜炎的各种耐药性细菌感染。

他转向了快速、高产率的点击化学技术，该技术又被称为链接化学、速配接合组合式化学，可以通过小单元的拼接，快速可靠地点击分子在一起，使反应更有效率。他们发现，与万古霉素相比，变形抗生素在清除致命感染方面显著更有效。这样的抗感染武器甚至可能是我们物种生存和进化的关键。虽然这种真菌的主要威胁集中在需要用到辅助医疗器械的特殊人群身上，但值得注意的是，出现了许多对棘白菌素耐药的病例，而棘白菌素是最推荐用于治疗耳念珠菌感染的抗真菌药物。

每年仅在美国就有近300万人感染耐药细菌和真菌，导致约3.5万人死亡。几年后，Moses教授了解到了一种叫做牛烯（bullvalene）的分子。

他开始思考能否创造出一种具有类似灵活结构的药物，可以根据环境改变形状。2022年，该技术的主要贡献者获得了诺贝尔化学奖。

现在，冷泉港实验室（Cold Spring Harbor Laboratory，CSHL）的John E. Moses教授开发了一种新武器来对抗耐药超级细菌——一种具有形态变化能力的创新抗生素，可以通过重新排列其原子来变形。此外，细菌没有对这种新抗生素产生耐药性。